从 NVL-655 专利突破到分子设计：望石智慧 MolVortex 如何赋能 ALK 四代抑制剂研发

10月22日，海思科在专利 WO2026219300 中公开了对四代靶向药NVL-655的Fast Follow专利，这篇专利保护的结构范围比较大，包含了13个通式，为了支持授权范围合成了上百个化合物（包含手性异构体）；从专利中活性测试的数据和层次来看，49-A是该专利中值得重点关注的代表性化合物，下图可以看出海思科化合物结构的设计思路：

主要的结构改造：把NVL-655中吡唑甲基改成氘代甲基，大环linker中氧的α位甲基增加了F取代，其它保持不变；从关键数据看，改造达到了预期目标；化合物49-A的数据：ALK G1202R/L1196M酶活性 IC50: 0.08 nM，食蟹猴 AUC @3mpk ：1605 ng*h/ml，小鼠药效试验21天后的抑瘤率107%，1.5 mpk bid；重点化合物的筛选从活性一直筛选到大动物pk和药效试验，也基本可以锁定49-A是关键分子，49-A的食蟹猴暴露量也足够覆盖药效起效的有效浓度。

ALK第四代抑制剂：从单点耐药到复合突变

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已经历四代药物迭代。第一代克唑替尼、第二代阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼及伊鲁阿克，以及第三代大环类抑制剂洛拉替尼，逐步建立了相对成熟的治疗体系。然而，随着多线治疗的推进，ALK激酶结构域不断积累耐药突变，复合突变及药物脱靶毒性成为后续研发需要解决的关键问题。

ALK各类耐药突变机制

第四代ALK抑制剂的研发主要围绕三个方向展开：

• 克服复合突变耐药

洛拉替尼能够抑制多种ALK单点耐药突变，但在持续治疗压力下，肿瘤细胞可能进一步形成多个突变共存的复合突变。如何同时覆盖G1202R、L1196M等突变组合，是第四代ALK抑制剂需要解决的核心问题。

• 提高激酶选择性，改善安全性

洛拉替尼在取得较好抗肿瘤效果的同时，也存在认知、情绪及代谢相关不良反应。其对TRK家族激酶的脱靶抑制被认为可能与部分神经系统不良反应有关。因此，新一代药物需要在保持ALK突变抑制活性的同时，进一步提高激酶选择性。

• 优化脑穿透能力

ALK阳性NSCLC具有较高的脑转移发生率，颅内疾病控制是药物研发的重要考量。候选分子不仅需要具备良好的靶点活性，还需要综合优化分子量、TPSA、脂溶性及外排转运体相关属性，以改善血脑屏障穿透能力。

这三个方向实际上构成了第四代ALK抑制剂分子设计的核心评价体系：突变覆盖能力、激酶选择性和中枢暴露水平。

ALK第四代抑制剂竞争格局

第四代ALK抑制剂的研发需要同时解决复合突变活性、脑穿透能力和激酶选择性等问题，目前进入临床开发的候选药物仍然有限。

部分进入临床开发的ALK第四代抑制剂

Neladalkib（NVL-655）由美国Nuvalent开发，是一款口服、高选择性ALK抑制剂，重点针对既往ALK-TKI治疗后的耐药患者，并持续向一线治疗拓展。

Zotizalkib（TPX-0131）由Turning Point Therapeutics开发，后随公司被百时美施贵宝收购。该项目是较早进入人体临床研究的第四代大环类ALK抑制剂之一，后续临床研究终止，其研发历程也为同靶点药物的设计提供了参考。

国内方面，首药控股的SY-12321、贝达药业的BPI-442096均布局了第四代ALK抑制剂。此外，海思科、正大天晴和先声药业等企业也通过专利开展相关结构设计。

国内外专利公开的ALK第四代抑制剂结构

从公开专利的结构来看，各企业采用了不同的优化策略：贝达药业尝试在linker区域进行并环设计；正大天晴进行了骨架跃迁；先声药业主要调整linker结构；首药控股则在吡唑环上通过炔基引入吡啶环。此外，专利WO2026124460还公开了基于NVL-655结构改造的蛋白降解剂，显示出ALK研发正从传统激酶抑制向靶向蛋白降解等新机制延伸。

从以上研发进展可以看出，ALK第四代抑制剂的竞争已经不仅是活性强弱的比较，还涉及结构创新、专利布局、成药性优化及新作用机制探索。

而对于研发人员而言，真正的挑战往往从项目立项开始：如何快速判断一个方向是否值得投入？如何从已有专利中找到新的结构设计空间？如何将靶点信息、活性数据和分子结构联系起来，形成可验证的设计方案？

随着 AI 技术的发展，这些工作正在出现新的可能性。下面我们以 ALK 四代抑制剂为例，结合望石智慧 MolVortex 药物研发智能体的实际应用场景，探讨 AI 如何辅助研发人员完成从项目立项、专利分析到分子设计和候选分子评价的工作。

一、项目立项：快速整合研发情报，辅助判断项目价值

立项阶段，当ALK这个项目在某大会公布数据时或在某篇专利刚公开化合物专利时，研发人员需要判断项目是否值得立项，在MolVortex中，研发人员可以直接围绕这些问题提出需求：从临床管线中ALK四代药物的有效性和安全性数据来看，结合未来三到五年的标准疗法演变来分析 ALK四代药物的立项价值？

研发人员也可以上传自己查找到的文献/专利文档来综合提问这个问题。MolVortex可以通过并行检索（结构化临床管线与活性数据/文献证据/产业管线与治疗格局情报），汇总后评估 ALK 四代药物立项价值。

其输出不仅包括有效性、安全性和竞争格局的分析，还能够进一步归纳未来治疗方案演变、潜在替代风险及项目竞争位势，研究人员还可以在问答中持续追问，获取更加精准深入的调研信息，为研发团队提供立项讨论的参考依据。

二、分子生成：结合靶点结构与参考分子，探索新的候选结构

更重要的是，立项分析并不只停留在报告层面。基于前面的分析结果，研发人员还可以进一步提出具体的分子设计任务。

系统会取得参照分子 NVL-655（neladalkib）的 canonical SMILES 与结构标识，备齐分子生成所需的靶点口袋文件，将 子任务T1 得到的 NVL-655 SMILES 转为 3D SDF（ETKDG 构象生成 + MMFF94 优化），作为分子生成的种子结构文件，以 T3 的 NVL-655 3D 种子结构和 T2 的 G1202R/L1196M 双突变 ALK 口袋为参照，提交 3D 分子生成任务；生成目标为覆盖 G1202R 单突变与 G1202R+L1196M 复合突变、保持 TRK 选择性、口服暴露与肝酶安全性可接受；对生成的候选分子进行质量评估，产出通过综合评价的候选分子。

这一能力的核心价值在于：帮助研发人员在已有药物结构和靶点空间信息的基础上，拓展可探索的化学结构空间，形成更多值得进一步研究的分子假设。对于生成的候选分子，MolVortex还可以进行综合质量评价，并输出通过评价的候选分子SDF结构文件，供后续分子可视化、计算分析和实验研究使用。

三、专利分析：识别权利要求保护范围，寻找结构设计空间

回到海思科这个例子中，当我们确定了需要立项ALK四代小分子抑制剂这个项目时，研发人员需要找到NVL-655的化合物专利以及其他公司follow这个药物的化合物专利，充分分析这些专利的权利要求保护范围和实施例的结构类型、生物测试数据。

我们以NVL-655的化合物专利WO2021226269A1为例，R1只保护了H、甲基、羟甲基，并未保护F取代，这也给了潜在的结构设计空间。

从这篇专利WO2021226269A1后续的实施例结构来看，基本R1都是甲基，这可能也是因为单F取代从合成化合物的难度上看，不大好合成。

从下图海思科专利WO2026219300中公开的合成路线来看，为了拿到合成关键中间体25h，也花了7个合成步骤，路线上比NVL-655长了很多，成本预计也会增加了不少。当然最终工艺路线也可能会做调整。

所以，当我们确定了，只想在NVL-655的化合物专利通式的R1取代上做化合物的设计时，我们可以上传分子结构文件，标记保留片段，在指定区域设计新的侧链取代基团，进行分析，得到靶点蛋白和新分子对接的综合分析文件。

对于研发人员来说，这类分析不仅需要理解专利权利要求的文字范围，还需要逐一梳理实施例中的具体结构、对应活性数据和合成路线，才能判断哪些位置具有进一步优化的可能性。

MolVortex可以辅助完成这一过程。研发人员上传专利WO2021226269A1后，可以提出如下需求：“提取该专利的活性数据并分析构效关系（SAR），同时解析权利要求保护范围，结合实施例结构和活性数据，寻找具有潜在设计空间的新分子结构。”

MolVortex会执行专利权利要求提取、专利分子活性数据提取；点击运行结束的部分就可查看结果，例如点击专利分子活性数据提取，可以得到专利分析报告。

可以简洁明了的分析该篇专利的权要保护范围，熟悉重点分子的活性数据，研发人员可以再根据下面图片所示的具体每一个取代基团的保护范围，逐一分析新分子的新颖性和是否侵权该专利，从而为研发和IP提效。

四、分子评价：在动物实验前识别潜在成药性问题

对于创新药研发而言，活性只是筛选候选分子的一个维度。即使某个化合物表现出较好的体外活性，如果同时存在溶解度不足、代谢稳定性差、暴露量偏低或潜在毒性等问题，也可能难以进一步开发。尤其是进入动物PK、药效及安全性评价阶段后，实验成本通常会明显增加。因此，在实验验证之前，尽可能识别候选分子的潜在成药性短板，能够帮助研发团队更有针对性地安排后续工作。

MolVortex可以围绕候选分子的关键理化性质及ADMET特征开展综合分析。

通过对分子结构、理化性质及相关ADMET特征的综合分析，MolVortex可以辅助研发人员识别候选分子可能存在的成药性问题，并给出进一步优化的方向。

对于ALK第四代抑制剂而言，除了常规ADMET指标，还可以结合其研发目标，重点关注脑穿透潜力、激酶选择性及潜在肝脏安全性等方面。

这意味着研发人员可以在候选分子进入更高成本的实验评价之前，先利用计算分析对设计方案进行初步筛选和优化，提高后续实验资源配置的针对性。

从单点AI工具到研发工作流：让AI真正参与创新药研发

从 NVL-655 到海思科49-A的结构改造案例可以看到，创新药研发并不是简单地寻找一个活性更好的分子，而是需要综合考虑靶点生物学、临床竞争格局、专利保护范围、分子结构与活性关系，以及成药性等多个维度。

从项目立项到专利分析，从分子设计到候选分子评价，每个环节都需要研发人员整合大量信息，并在不同类型的数据之间建立联系。这不仅考验研发人员的专业判断，也对研发信息获取、分析和决策效率提出了更高要求。

AI 技术的价值，并不只是生成一个新的分子结构，而是将原本分散在文献检索、专利分析、分子设计和成药性评价中的工作串联起来，让研发人员能够更快地获取信息、提出假设、验证设计思路，并将更多精力投入到关键科学问题和研发决策中。

以望石智慧MolVortex药物研发智能体为例，其探索的正是将这些原本相对独立的研发任务连接起来，让研发人员能够：

• 更快获取和整合临床、文献及产业竞争情报，辅助项目立项；

• 更高效地解析专利权利要求、实施例结构及活性数据，寻找潜在设计空间；

• 结合靶点结构和参考分子开展候选分子生成，拓展结构探索方向；

• 在候选分子筛选阶段辅助评估理化性质及ADMET特征，识别潜在成药性风险。

当然，AI生成的分子结构和计算评价结果不能替代实验验证，专利分析也不能替代专业的知识产权法律判断。

真正有价值的AI赋能，是让技术工具与研发人员的专业经验相结合，在保证科学严谨性的前提下，减少重复性信息处理工作，提高研发决策和实验验证的效率。

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参考资料

1.专利WO2026219300/专利WO2021226269A1；

2.Cancer Drug Resist 2024;7:20.

3.Neladalkib - ALK Positive UK, https://www.alkpositive.org.uk/neladalkib；

4.A Study of Neladalkib (NVL-655) in Patients With Advanced NSCLC, https://www.allclinicaltrials.com/study/NCT05384626；

5.未来已至？ALK TKI是否能真正呈现“五代同堂”局面- 良医汇-肿瘤资讯, https://www.liangyihui.net/doc/136938；

6.首药控股第四代ALK抑制剂SY-12321临床试验申请获批, https://wap.eastmoney.com/a/202607163809340274.html；

7.我国第三代ALK抑制剂关键研究结果亮相世界肺癌大会 - 光明医药, https://yp.gmw.cn/2026-09/15/content_39002204.htm；

8.SY 12321 - AdisInsight, https://adisinsight.springer.com/drugs/800082858；

9.SY-12321 - Drug Targets, Indications, Patents - Patsnap Synapse, https://synapse.patsnap.com/drug/7a79a394caeb4ef492e30dbe1ec32d7d；

10.TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK, https://www.researchgate.net/publication/414141146_TRI-611_a_selective_brain-penetrant_molecular_glue_degrader_of_ALK；

11.NVL-655 Is a Selective and Brain-Penetrant Inhibitor of Diverse ALK, https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/12/2367/750130/NVL-655-Is-a-Selective-and-Brain-Penetrant；

12.TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42717093/；

13.TRI-611 Study for ALK-Positive Lung Cancer, https://alkpositive.org/blog/tri-611/；

14.NCT07491497 | A Phase 1/2 Study of TRI-611 in ALK-Positive NSCLC, https://clinicaltrials.gov/study/NCT07491497；

15.New Phase 1 Trial Will Explore AQUA07 in ALK-positive NSCLC, https://alkpositive.org/blog/new-phase-1-trial-will-explore-aqua07-in-alk-positive-nsclc/；

16.AQUA07 in Patients With ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer, https://curecurrent.com/trials/aqua07-in-patients-with-alk-positive-non-small-cell-lung-cancer-41756；